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萬達(dá)制藥公司 (Vanda Pharmaceuticals) 已上市十年的晝夜節(jié)律藥物 Hetlioz （他美替安）于 2023 年法院判決該藥物多項專利無效，Vanda積極應(yīng)對向美國最高法院提起上訴。但近日美國最高法院駁回了Vanda的訴訟請求，該公司的前景變得更加黯淡。

2023 年全年，Hetlioz（他美替安） 的銷售額略高于 1 億美元，比 2022 年的 1.597 億美元急劇下降 37%。

圖源：蓋蒂圖片社

根據(jù)周一公布的 SCOTUS 判決清單，高等法院駁回了 Vanda 對美國聯(lián)邦巡回上訴法院 2023 年 5 月裁決提出異議的請求，大約四個月前，該公司向最高法院提出上訴，要求復(fù)核該裁決。

早在 2018 年，Vanda 就首次在特拉華州起訴以色列Teva制藥和加拿大Apotex制藥，指控仿制藥制造商在申請生產(chǎn)該藥物的仿制藥后，侵犯了 Hetlioz 的某些專利權(quán)益，該藥物于 2014 年首次獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療非24小時睡眠覺醒障礙。

2022 年 12 月，特拉華州聯(lián)邦法院駁回了Vanda的侵權(quán)索賠，并進一步裁定 Vanda 的Hetlioz四項相關(guān)專利無效。據(jù)路透社報道，上訴法院于 2023 年維持了這一裁決，Vanda 走投無路于 1 月份尋求最高法院的援助。

Vanda專利攻防戰(zhàn)的失敗可能會給該公司及Hetlioz 商業(yè)化道路帶來沉重打擊。2023 年全年，Hetlioz 的銷售額略高于 1 億美元，比 2022 年的 1.597 億美元急劇下降 37%。在其最新公布的財報中，Vanda 將銷售額下降歸咎于Hetlioz 仿制藥在美國推出。Vanda 2023 年總收入為 1.926 億美元，其中 Hetlioz 銷售額占比略高于 50%。由于最高法院駁回的消息，萬達(dá)周一股價下跌約 4.3%。

3 月初，F(xiàn)DA拒絕了Vanda 就監(jiān)管機構(gòu) 2019 年因時差反應(yīng)障礙（JLD） Hetlioz 舉行聽證會的請求。另外，Vanda 大約在同一時間透露，F(xiàn)DA 也因為失眠而拒絕了 Hetlioz 的增補適應(yīng)癥請求。美國睡眠醫(yī)學(xué)會將睡眠障礙和白天嗜睡列為 JLD 的基本特征，例如旅行者因快速頻繁變換時區(qū)而導(dǎo)致夜間睡眠和或白天嗜睡受到時區(qū)認(rèn)知干擾，倒時差治療目前還缺乏有效的手段，需要旅行者自我克服，不適感的時長和嚴(yán)重程度個體差異大。第二次拒絕是在 FDA 2月份提醒 Vanda 發(fā)現(xiàn)該藥物失眠應(yīng)用中的缺陷之后，Vanda 在當(dāng)時的一份新聞稿中表示，“排除了對標(biāo)簽和上市后要求/承諾的討論”。

圖源：丹·雷斯 / Fotolia

他美替安是與兩種高親和力褪黑素受體Mel1a(MT1R)和Mel1b(MT2R)特定結(jié)合的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)劑。這些受體以高密度存在于大腦的視交叉上核(SCN)中，其可負(fù)責(zé)同步睡眠/覺醒循環(huán)。他美替安在先前的臨床研究中據(jù)顯示可改善睡眠參數(shù)，其模擬了晝夜節(jié)律生物鐘的去同步作用。他美替安迄今為止已在數(shù)百個個體中進行了研究，并且顯示了良好的耐受性特征。他美替安可用于治療患者體內(nèi)自由運轉(zhuǎn)的晝夜節(jié)律(包括光感損傷的患者，例如，失明患者)。

他美替安是具有約78℃的熔點(DSC)的白色至灰白色粉末且極易溶于或任意溶于95％的乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、異丙醇、聚乙二醇(PEG-300和PEG-400)，并且僅微溶于水。他美替安在水中的飽和溶液的自然pH為8.5，并且其水溶性基本上不受pH的影響。相對于，他美替安具有對于MT2R比對MT1R大2至4倍的親和力。其對于MT1R的親和力(Ki)為0.3至0.4，而對于MT2R的親和力為0.1至0.2。

萬達(dá)制藥在中國已經(jīng)取得相關(guān)專利保護，具體專利申請?zhí)?/span>CN201380016945 .6，該專利目前狀態(tài)有效，預(yù)計2033年1月25日到期。