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2023年9月12日，美國(guó)FDA官網(wǎng)ANDA更新內(nèi)容，F(xiàn)DA仿制藥計(jì)劃啟動(dòng)了一項(xiàng)新的試點(diǎn)規(guī)則，為仿制藥申請(qǐng)人提交簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDAs）資料中使用模型整合實(shí)證（MIE）方法建立生物等效性（BE）提供會(huì)議機(jī)會(huì)。

使用MIE方法建立BE越來(lái)越普遍，特別是在開(kāi)發(fā)具有挑戰(zhàn)性的產(chǎn)品時(shí)，如長(zhǎng)效注射劑，口服吸入藥物和局部應(yīng)用的皮膚病學(xué)藥物。制藥工業(yè)界定期尋求FDA對(duì)實(shí)施MIE規(guī)范實(shí)踐的反饋，包括通用模型方法和解決復(fù)雜科學(xué)和監(jiān)管問(wèn)題的官方指導(dǎo)。

MIE試點(diǎn)計(jì)劃的主要目標(biāo)是促進(jìn)行業(yè)和FDA之間前期和關(guān)節(jié)問(wèn)題的互動(dòng)，討論與MIE方法相關(guān)的科學(xué)推進(jìn)議題，以便在仿制藥開(kāi)發(fā)中建立BE。該試點(diǎn)將促進(jìn)仿制藥開(kāi)發(fā)商與FDA之間加強(qiáng)科學(xué)交流，特別側(cè)重于采用定量方法和建模技術(shù)。

新的MIE試點(diǎn)計(jì)劃旨在：

• 解決多個(gè)產(chǎn)品中的常見(jiàn)問(wèn)題以及當(dāng)前 Pre-ANDA和 ANDA 會(huì)議范圍或重點(diǎn)之外的非復(fù)雜藥品的棘手問(wèn)題

• 提供一個(gè)專(zhuān)門(mén)的平臺(tái)，在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)周期中，最好是在計(jì)劃的早期階段，深入討論與MIE實(shí)施相關(guān)的科學(xué)和技術(shù)問(wèn)題。

根據(jù)MIE試點(diǎn)計(jì)劃，如果會(huì)議涉及以下方面，則可以批準(zhǔn)會(huì)議：

• 以MIE為重點(diǎn)的創(chuàng)新BE建立方法，這些方法在現(xiàn)有的GDUFA科學(xué)會(huì)議上無(wú)法有效解決

• 基于生物制藥分類(lèi)系統(tǒng) （BCS） 的具有復(fù)雜方法/建模的非復(fù)雜產(chǎn)品 - 基于生物豁免和/或其他研究豁免

• 用于BE建立和評(píng)估的新型數(shù)據(jù)分析工具和方法（例如，機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能等）

總體而言，該試點(diǎn)計(jì)劃是行業(yè)探索擬議的MIE方法，獲得FDA關(guān)于其可行性和進(jìn)步的建議，并解決相關(guān)科學(xué)和技術(shù)問(wèn)題的專(zhuān)門(mén)監(jiān)管平臺(tái)。

FDA仿制藥辦公室將于2023年10月1日開(kāi)始接受試點(diǎn)項(xiàng)目的會(huì)議請(qǐng)求。FDA將持續(xù)接收MIE試點(diǎn)計(jì)劃下的會(huì)議請(qǐng)求，直到舉行足夠數(shù)量的MIE會(huì)議。FDA將在第一年年底或舉行五次會(huì)議后（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）評(píng)估試點(diǎn)計(jì)劃，以確定試點(diǎn)計(jì)劃的下一階段。

描述評(píng)估請(qǐng)求和舉行MIE會(huì)議的程序和時(shí)間線的流程圖ⁱ

基于模型的藥物研發(fā)(MIDD)是一種方法，利用來(lái)自臨床前和臨床暴露數(shù)據(jù)、生物學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)模型來(lái)指導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)和決策。它旨在整合來(lái)自不同數(shù)據(jù)源的信息，通過(guò)Modeling & Simulation產(chǎn)生不能或不可能通過(guò)實(shí)驗(yàn)獲取的信息從而幫助減少不確定性和降低失敗率。模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)是支持藥物開(kāi)發(fā)和監(jiān)管審查的強(qiáng)大方法。美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 擁有豐富的 MIDD 應(yīng)用歷史。MIDD 應(yīng)用跨越新藥、仿制藥和生物制品開(kāi)發(fā)的生命周期。 

FDA MIDD 的演變ⁱⁱ

{上圖簡(jiǎn)要總結(jié)了FDA每個(gè)十年的主要亮點(diǎn)以及未來(lái)的展望。縮寫(xiě)：ICIVC——體外-體內(nèi)相關(guān)性；PK/PD——藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)；popPK——群體藥代動(dòng)力學(xué)；D/R——?jiǎng)┝糠磻?yīng)；E/R——暴露-反應(yīng)；CTS– 臨床試驗(yàn)?zāi)M；EOP2A——2A階段結(jié)束；PBPK——基于生理學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)；DDI——藥物間相互作用；DDT——藥物開(kāi)發(fā)工具；MIDD——基于模型的藥物開(kāi)發(fā)；QCP——定量臨床藥理學(xué)；PBBM——基于生理學(xué)的生物制藥模型；RWD/RWE – 真實(shí)世界數(shù)據(jù)/真實(shí)世界證據(jù); RTRT——實(shí)時(shí)發(fā)布測(cè)試；MIE——模型整合實(shí)證; PDUFA - 處方藥使用者付費(fèi)法。}

2020年CDE也發(fā)布了首個(gè)模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)（Model-Informed Drug Development, MIDD）的指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿ⁱⁱⁱ）原則中對(duì)MIDD基本理念、藥物研發(fā)中心扮演角色、模型分析類(lèi)別以及模型分析的實(shí)施流程均做了比較詳細(xì)的描述。

 MIDD在藥物研發(fā)生命周期中的應(yīng)用示意圖

  圖片引自《征求意見(jiàn)稿》

隨著FDA受理新藥申請(qǐng) (NDA) 批準(zhǔn)后獲得更多信息和知識(shí)，一個(gè)新概念模型整合實(shí)證(MIE)作為 MIDD 的延續(xù)體系，已經(jīng)在仿制藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域出現(xiàn)。MIE 是指使用模型生成的信息，例如虛擬生物等效性 (VBE) 研究模型，不僅可以規(guī)劃關(guān)鍵研究，還可以作為驗(yàn)證性證據(jù)。結(jié)合相關(guān)BE 測(cè)試，MIE 可以支持傳統(tǒng)體內(nèi)BE 研究的替代方案，包括但不限于 PK、PD 或比較臨床終點(diǎn) BE 研究作為驗(yàn)證性信息。

新藥綜合藥物開(kāi)發(fā)模型^iv

{x軸表示產(chǎn)品研發(fā)的時(shí)間y軸表示新藥臨床性能的置信區(qū)間。從下到上的三條線表示藥物開(kāi)發(fā)中的模型、數(shù)據(jù)和模型集成證據(jù)軸。模型綜合證據(jù)線是虛線，代表了監(jiān)管決策背后隱藏的信心水平。從這個(gè)角度來(lái)看，模型綜合證據(jù)代表了驅(qū)動(dòng)臨床結(jié)果的定量關(guān)系的數(shù)據(jù)和知識(shí)的整合。}

創(chuàng)新本質(zhì)上是做前人沒(méi)有做過(guò)的研究，走友商沒(méi)有走通的路……新的模型方法可以更高效、更科學(xué)解決當(dāng)下的藥品研發(fā)問(wèn)題，帶來(lái)了新的機(jī)會(huì)，尤其是一些復(fù)雜制劑的研究，如長(zhǎng)效注射劑，口服吸入藥物和局部應(yīng)用的皮膚病學(xué)藥物。期待今年FDA MIE試點(diǎn)會(huì)議能夠成功召開(kāi)，為制藥工業(yè)界和各國(guó)藥政監(jiān)管機(jī)構(gòu)帶來(lái)新的評(píng)價(jià)理論和實(shí)踐范例。