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美國食品和藥物管理局 (FDA) 周三（北京時(shí)間2023年4月13日）針對使用透皮和局部給藥系統(tǒng) (TDS) 的仿制藥提交發(fā)布了兩份修訂指南草案。修訂后的指南對簡化新藥申請 (ANDA) 發(fā)起人在提交上市前申請時(shí)應(yīng)考慮的多項(xiàng)技術(shù)澄清進(jìn)行了說明。
使用透皮貼劑進(jìn)行激素替代療法的女性。（來源：iStock）
修訂后的文件更新了 2018 年發(fā)布的先前草案版本，并闡明了該機(jī)構(gòu)對如何評估仿制藥 TDS 產(chǎn)品的演變思路。（相關(guān)：最新一批 FDA 產(chǎn)品特定指南重點(diǎn)關(guān)注局部、透皮藥物，監(jiān)管焦點(diǎn)，2018年10月9日）
第一份指南
在第一份指南中，其中涉及評估 TDS 產(chǎn)品的粘附性，F(xiàn)DA 表示正在更新該文件，以闡明申報(bào)企業(yè)在測量預(yù)計(jì)粘附在患者皮膚上 TDS 產(chǎn)品的表面積時(shí)應(yīng)考慮的適當(dāng)方法，以及如何統(tǒng)計(jì)分析該數(shù)據(jù)。
FDA 表示：“TDS 輸送到和通過患者皮膚的藥物量部分取決于給藥的表面積。” “在[參比藥物] RLD 標(biāo)簽中包含的使用條件下，TDS 的整個(gè)接觸表面區(qū)域應(yīng)在整個(gè)佩戴期間始終如一地粘附在患者皮膚上。當(dāng) TDS 在佩戴過程中失去粘附力時(shí)，輸送給患者的藥物量可能會(huì)減少。”
通常，F(xiàn)DA 習(xí)慣使用視覺評估和/或點(diǎn)陣模板和五點(diǎn)粘附量表來估計(jì) TDS 對皮膚的粘附性。但在更新后的指南草案中，該機(jī)構(gòu)鼓勵(lì)申報(bào)企業(yè)探索替代量表，并在 ANDA 前會(huì)議期間與審評人員進(jìn)行討論。FDA闡述：“如果申請者使用不同于下面描述的五點(diǎn)附著力等級(jí)的等級(jí)來記錄 TDS 附著力測量值，他們應(yīng)該報(bào)告每個(gè) TDS 附著力測量值作為根據(jù)所選等級(jí)的分?jǐn)?shù)，以及根據(jù)五點(diǎn)的相應(yīng)分?jǐn)?shù)-點(diǎn)粘附量表?！?
該指南還闡明，雖然照片證據(jù)目前不用于自動(dòng)或光度分析，但申報(bào)企業(yè)可以使用它來支持隨著時(shí)間的推移對 TDS 粘附能力的目視觀察。
第二份指南
第二份指南草案就設(shè)計(jì)和進(jìn)行體內(nèi)評估研究提出了建議TDS 產(chǎn)品的皮膚刺激和致敏 (I/S)。與2018 年指南草案相比，新指南闡明了設(shè)計(jì)和開展研究的建議，這些研究評估擬議 TDS 產(chǎn)品的體內(nèi)皮膚 I/S 潛力。
FDA 指出：“TDS 制劑的成分和組成，包括原料藥的性質(zhì)和/或 TDS 材料阻止水蒸氣從皮膚傳輸?shù)某潭?，以及環(huán)境濕度或條件等其他因素皮膚，可能會(huì)刺激皮膚或?qū)е逻^敏反應(yīng)?！薄斑@種反應(yīng)可能會(huì)讓患者感到不愉快，并可能影響患者的依從性、皮膚滲透性和/或 TDS 對皮膚的粘附性?！?
附兩份修訂指南草案封面：
因此，該機(jī)構(gòu)表示申報(bào)企業(yè)應(yīng)對 TDS 產(chǎn)品與其參考產(chǎn)品進(jìn)行比較評估研究。這包括對人類受試者進(jìn)行的皮膚 I/S 研究，以表明它并不比參考產(chǎn)品差。
“皮膚 I/S 研究旨在比較 [測試] 和 [參考] TDS 產(chǎn)品在引起刺激和/或致敏反應(yīng)的可能性方面的相似性，”FDA指出：“TDS 可能只會(huì)在部分使用該產(chǎn)品的患者中引起這些反應(yīng)，但即使這種情況發(fā)生的頻率很低，不良反應(yīng)也可能影響成千上萬的人。”
為了評估 I/S 的潛力，F(xiàn)DA 表示申辦者應(yīng)該在至少200名受試者中比較測試產(chǎn)品和參考產(chǎn)品，并且應(yīng)該在“刺激條件”下進(jìn)行，在這種情況下，產(chǎn)品被反復(fù)移除并重新應(yīng)用于皮膚的同一部位，以最大限度地提高I/S 反應(yīng)的可能性。
該指南還闡明了何時(shí)可能不需要評估 TDS 產(chǎn)品致敏潛力的體內(nèi)研究，并詳細(xì)說明了申報(bào)企業(yè)如何使用替代評分量表或替代方法來比較測試和參考 TDS 產(chǎn)品之間的 I/S 。
END
參考文獻(xiàn)：
https://www.fda.gov/media/167043/download
https://www.fda.gov/media/167073/download
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