樂(lè)明研究 | 關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物遞送最新進(jìn)展
前言：
關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射是治療骨關(guān)節(jié)炎的常用方法，能夠直接到達(dá)病灶部位，提高局部藥物濃度。但是，注射的藥物在關(guān)節(jié)腔駐留周期較短以及軟骨組織的滲透性受限，而且，目前用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的制劑多為溶液劑，注射后注射物迅速滲透進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致注射物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)存留時(shí)間短、藥效持續(xù)時(shí)間短，需頻繁注射，使得注射局部疼痛、腫脹以及感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。所以為了解決以上問(wèn)題，近年來(lái)出現(xiàn)了促進(jìn)藥物在軟骨中滲透，增加藥物在關(guān)節(jié)軟骨及關(guān)節(jié)腔駐留周期的藥物遞送系統(tǒng)，主要包括微米級(jí)顆粒、水凝膠、納米級(jí)顆粒、脂質(zhì)體等類(lèi)型的載體以及混合型載體。
01
關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物遞送：微米級(jí)顆粒載體
微米級(jí)顆粒載體是一種既不滲透入軟骨也不與軟骨結(jié)合的藥物遞送系統(tǒng)，其可懸浮于滑膜液中，持續(xù)地將藥物釋放到關(guān)節(jié)腔內(nèi)。微米級(jí)顆粒具有的合適大小使其可最大程度避免被血管或淋巴管清除，致半衰期較長(zhǎng)。目前開(kāi)發(fā)的大部分持續(xù)釋放藥物的載藥系統(tǒng)均為利用微米級(jí)顆粒的遞送載體，如裝載依托考昔的聚己內(nèi)酯［1］、裝載塞來(lái)昔布的聚酯酰胺［2］、裝載大黃酸（抗炎藥）的聚乳酸－羥基乙酸共聚物［3］，這些藥物在關(guān)節(jié)內(nèi)可停留４～１０周。但微米級(jí)顆粒載體也有不足。雖然遞送載體克服了被血管或淋巴管清除的阻礙，但其釋放的大部分藥物在到達(dá)軟骨前被清除，故藥物多停留于滑膜液，較少進(jìn)入軟骨。這導(dǎo)致軟骨內(nèi)有效藥物濃度低于注射時(shí)的藥物濃度，在軟骨內(nèi)達(dá)到治療濃度的時(shí)間也較長(zhǎng)。微米級(jí)顆粒藥物遞送載體具有持續(xù)性強(qiáng)、滲透性弱的特點(diǎn)，更適用于抗炎止痛類(lèi)藥物的遞送。
02
關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物遞送：水凝膠載體
水凝膠是保水性極強(qiáng)的高分子三維網(wǎng)狀聚合物，在水中呈膠狀，該類(lèi)載體可與軟骨表面結(jié)合，起到表面潤(rùn)滑和緩沖作用。這種表面結(jié)合性使水凝膠不易被血管或淋巴管清除，同時(shí)比微米級(jí)顆粒更靠近軟骨。因此，使用該類(lèi)載體時(shí)軟骨內(nèi)藥物達(dá)到治療濃度的時(shí)間小于使用微米級(jí)顆粒載體。但由于載體自身易被酶降解，其持續(xù)性?xún)H略高于游離藥物，只能用于軟骨表面潤(rùn)滑。將聚Ｎ－異丙基丙烯酰胺與透明質(zhì)酸結(jié)合，組成一種熱敏性水凝膠，在體溫下即可形成納米級(jí)凝膠顆粒，而不易被酶降解，從而延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。水凝膠載體具有結(jié)合性強(qiáng)、滲透性弱的特點(diǎn)，能夠根據(jù)環(huán)境變化做出反應(yīng)。
03
關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物遞送：納米級(jí)顆粒載體
小粒徑的納米粒通過(guò)關(guān)節(jié)腔注射后也能被關(guān)節(jié)腔清除，因此近年來(lái)納米粒在關(guān)節(jié)腔遞送治療骨關(guān)節(jié)炎的研究主要集中在表面修飾納米粒、研究納米粒與關(guān)節(jié)腔內(nèi)源性大分子或受體結(jié)合以實(shí)現(xiàn)提高治療效果或延長(zhǎng)關(guān)節(jié)內(nèi)保留時(shí)間的目的。
吲哚美辛自組裝納米粒［4］，通過(guò)表面修飾蛋白聚糖，協(xié)同發(fā)揮蛋白聚糖的代償作用和吲哚美辛的抗炎作用以改善治療性能; 通過(guò)在聚合物納米粒中加入一定濃度的PLGA，以減少關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物的清除。
親和素是典型的納米級(jí)顆粒載體，可用于軟骨內(nèi)給藥，與地塞米松結(jié)合時(shí)，親和素可快速滲透到軟骨全層并在組織內(nèi)釋放藥物，與游離藥物相比，可顯著抑制白細(xì)胞介素－１介導(dǎo)的糖胺多糖損失達(dá)３周以上。［5］
04
關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物遞送：兩種載體的聯(lián)合應(yīng)用
目前，大部分有關(guān)藥物遞送系統(tǒng)的研究均為使用單一類(lèi)型載體將多種遞送載體組合使用，或?qū)λ幬镞M(jìn)行化學(xué)修飾后與載體結(jié)合或能更好地適應(yīng)給藥需求。
將一種藥物的載體( 脂質(zhì)體、微球等) 裝載于凝膠中，能夠進(jìn)一步延緩藥物的釋放，對(duì)維持治療效果、減少注射次數(shù)具有重要的意義。裝載依托考昔的聚己內(nèi)酯微米顆粒與甲殼胺（熱敏性水凝膠）聯(lián)用，構(gòu)成微米顆粒－水凝膠結(jié)構(gòu)，可將藥物持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)到６周［6］。
05
總結(jié)
關(guān)節(jié)腔注射總結(jié)的一個(gè)重要的局限是藥物能夠快速地從關(guān)節(jié)腔清除。為改善這一局限性，新型給藥系統(tǒng)的研究受到了廣泛地關(guān)注。延長(zhǎng)關(guān)節(jié)腔內(nèi)的有效治療時(shí)間，具有十分重要的臨床價(jià)值，在OA具有廣闊的前景。
參考文獻(xiàn)：
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