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美國總統(tǒng)特朗普（Donald Trump）上周末的一條推特改變了制藥行業(yè)對羥氯喹的固有觀點，羥氯喹是一種抗瘧疾藥物，自20世紀50年代開始使用，現(xiàn)在被用于治療各種自身免疫性疾病。

特朗普曾在推特上寫道：“羥氯喹和阿奇霉素珠聯(lián)璧合，有機會成為醫(yī)學(xué)史上最偉大的藥物之一。感謝FDA特批該藥物臨床使用的限制性法規(guī)條款！希望它們都能立即投入使用。人民在不斷死去，需要趕緊行動起來，愿上帝保佑人民！”

筆者分析了特朗普引用的文獻研究，以了解這些藥物的療效，我們是否能夠在治療這種影響全世界超過2個月新冠病毒的道路上更進一步。我們的研究結(jié)果表明，現(xiàn)在將這對組合稱為歷史的“轉(zhuǎn)機”還為時過早。

下面是筆者的詳細分析：

賽諾菲并未在法國進行的研究

美國總統(tǒng)特朗普在推特上引用了在法國進行的一項研究結(jié)果，該研究結(jié)果上周發(fā)表在《國際抗菌藥物雜志》上，標題是“羥氯喹和阿奇霉素聯(lián)用治療COVID-19的：一項開放性非隨機臨床試驗的結(jié)果”。

這項研究是在馬賽地中海感染研究中心（IHU Méditerranée Infection）的蒂莫內(nèi)醫(yī)院進行的，Didier Raoult教授于3月16日（星期一）發(fā)表了一段視頻，解釋了這些試驗。馬賽地中海感染研究中心的所有患者均在10天內(nèi)每天3次口服200毫克的硫酸羥氯喹。

社交媒體的帖子錯誤地將這項法國的研究理解為該國最大制藥商賽諾菲進行的一項試驗，并繼續(xù)推薦賽諾菲的羥氯喹（中國商品名：賽能）為“抗冠藥”。

該研究出版的文章中并沒有提到賽諾菲或“賽能”，將其資金支持歸功于法國政府。

羥氯喹聯(lián)合阿奇霉素對Covid-19的抑制作用

該研究結(jié)果的分析表明，在接受治療的第6天， 36名患者的治療效果分別為：

l  羥氯喹與阿奇霉素聯(lián)用，治療有效率為100%（6/6患者檢測為陰性）

• 僅用羥氯喹，治療有效率為57%（8/14的患者測試為陰性）

• 進行對照治療的對照組（論文中未描述）13%（2/16患者測試為陰性）

鮮為人知的細節(jié)是：1名患者死亡，3名患者轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室

其實，最初該研究納入了42名患者，而不并非36名患者。一則文章揭露了這6例接受羥氯喹治療患者退出試驗的細節(jié)，這些患者未能完成試驗，并且不能在第6天檢測是否存在Covid-19的原因是：

• 三名仍呈陽性的病人被轉(zhuǎn)移到重癥監(jiān)護室（ICU）

• 一名患者在第2天檢測結(jié)果為陰性，但在第3天死亡

• 一名患者在第1至3天檢測呈結(jié)果陽性，但因惡心而停止羥氯喹的治療

• 一名患者在第1、2天檢測結(jié)果呈陰性后出院

該文章還強調(diào)，一名患者在僅接受羥氯喹治療的第6天檢測結(jié)果仍呈陽性，除接受羥氯喹外，還接受了阿奇霉素治療，并在第9天治愈了感染。

然而，其中另一名服用羥基氯喹和阿奇霉素聯(lián)合用藥的患者在第6天檢測結(jié)果為陰性，但在第8天檢測結(jié)果為陽性。

陰性結(jié)果診斷標準很低

在法國的該項試驗中，使用了實時熒光定量 PCR（RT-PCR）測試方法來確定患者是否患有Covid-19，并記錄了擴增曲線達到閾值時的循環(huán)圈數(shù)（CT）的讀數(shù)。

實時熒光定量 PCR（RT-PCR）是建立在諾貝爾獎獲得者的PCR技術(shù)或聚合酶鏈式反應(yīng)（polymera chain reaction）的基礎(chǔ)上，聚合酶鏈式反應(yīng)是一種DNA擴增技術(shù)，實驗室通常使用這種技術(shù)將微量的DNA擴增至足夠?qū)嶒炐枨蟮牧?，以便進行分析。為了讓科學(xué)家檢測出像Covid-19這樣的病毒，他們還需要將病毒由單鏈RNA構(gòu)成的基因組轉(zhuǎn)化為DNA。為了做到這一點，就需要使用一種叫做逆轉(zhuǎn)錄酶的酶。

將這兩種技術(shù)結(jié)合起來，就產(chǎn)生了RT-PCR，只有當(dāng)DNA與熒光基團結(jié)合時，這些熒光基團才能發(fā)光，這樣通過PCR擴增DNA就能使科學(xué)家計算出有多少DNA。

循環(huán)閾值（CT）是熒光信號穿過既定閾值所需的循環(huán)次數(shù)。CT水平也與樣本中目標核酸的數(shù)量成反比（即CT水平越低病毒載量越大）。

根據(jù)美國食品和藥物管理局（FDA）網(wǎng)站上公布的檢測方法，“當(dāng)所有對照對照組正常時，如果所有Covid-19標記物（N1，N2）在40個循環(huán)（<40.00 Ct）內(nèi)未超過閾值線，則認為樣本為陰性”。

而法國的研究報告顯示，與FDA公布的40個循環(huán)檢測要求相比，該研究的CT值為35，即35個循環(huán)（<35.00 Ct）內(nèi)未超過閾值線就為陰性結(jié)果，這表明該研究的陰性結(jié)達不到FDA的檢測要求。

此外，由于較低的CT值表明核酸載量較高，在研究開始時患者的CT值小于22的所有病例中，他們在僅使用羥基氯喹治療時未檢測出陰性。

而羥基氯喹與阿奇霉素聯(lián)合用藥僅對CT值大于23的患者有效。

羥氯喹的需求量預(yù)計會激增

在特朗普的推特發(fā)布之后，諾華承諾等新增治療Covid-19獲批后后，將捐贈最多1.3億片羥氯喹片，Mylan也宣布將加大生產(chǎn)能力，生產(chǎn)5000萬片羥氯喹片，Teva也表示將向美國各地的醫(yī)院捐贈1600萬片羥氯喹片。

國際API市場上充斥著對硫酸羥氯喹、磷酸氯喹的需求（盡管在長期使用中羥氯喹的臨床安全性優(yōu)于氯喹，并且允許更高的日劑量），阿奇霉素和原料藥供應(yīng)商也已告知筆者，他們的產(chǎn)能已售罄。

由于藥店的藥品已經(jīng)用完，F(xiàn)DA出人意料地解禁了4年前被禁售的印度Ipca Labs（氯喹和羥氯喹的主要生產(chǎn)商之一）制劑。該公司發(fā)布上市公司公告，由于某些藥品原料和制劑的短缺影響可能臨床醫(yī)療供給，該公司的硫酸羥氯喹和磷酸氯喹原料藥及硫酸羥氯喹片的FDA出口警告已部分解除。2019年8月，在最近的這次檢查中，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)Ipca的質(zhì)量部門出現(xiàn)了“一連串的違規(guī)”。

筆者的觀點

筆者支持這項研究的作者，他們自己也承認“我們的研究有一些局限性，包括樣本量小，長期隨訪結(jié)果有限，6名患者退出研究，但是在目前的情況下，我們認為我們的研究結(jié)果應(yīng)該與科學(xué)界共享。”

當(dāng)全世界都在拼命尋找解決辦法的時候，客觀看待結(jié)果的兩面性是很必要的。必須重申的是，我們距離找到近年來最大的一次緊急醫(yī)療事故的快速解決方案還很遙遠。